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1930年,美国农业部首席真菌学家查尔斯·索姆(Charles Thom)向弗莱明要来青霉素样品,分送有兴趣的真菌学家,但几乎所有人都不感兴趣。1933年宾州州立学院的罗杰·里德在写博士论文时进行了青霉素的研究,和弗莱明等人遇到同样的困难。之后施贵宝公司和默克公司也进行了有限的研究,很快放弃了。
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Q( J, g l# l5 X! p* T弗洛里的文章发表后,被哥伦比亚大学的亨利·道森(Henry Dawson)注意到了,因为可以用来治疗细菌性心内膜炎这种当时的绝症。道森一边写信给钱恩,索要青霉菌,一边在美国国内找,居然发现宾州大学农业系也在培养青霉菌,这样一来道森很快证实了弗洛里团队的结果。辉瑞公司也开始生产青霉素,提供给道森做临床试验。
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弗洛里和希特利抵达纽约后,赶紧检查了一下,发现青霉素完好无损。然后开始拜访美国医学界名流。在华府,他们和索姆进行会谈,使索姆意识到青霉素的潜力,而且认为能够找到更好的生产办法。索姆介绍他们去见农业化学和工程局局长珀西·威尔斯(Percy Wells)。半个小时后,威尔斯拍电报给农业部设在伊利诺斯州皮奥里亚的北方区研究实验室,因为那里正在进行玉米浆的研究,威尔斯告诉他们,弗洛里和希特利将去和他们讨论生产青霉素发酵事宜。% D8 c7 A' k$ z ]# [, H6 u
7 }! Q! w6 z) O( j* m弗洛里和希特利抵达皮奥里亚的当天下午,双方已经达成协议,洛克菲勒基金会马上拨款300美元作为希特利在皮奥里亚的生活费,弗洛里则走访生物公司和药厂,希望获得更多的支持。
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& z- w& \$ B4 i1 ]( f1 ^2 X珍珠港事件之后,美国参战。虽然有足够磺胺,美国依然有紧迫感,决定加快青霉素研究。美国科学研究和发展办公室及其医学委员会决定一方面研究大量发酵青霉素的方法,另一方面搞清青霉素的分子结构,然后合成青霉素,很快美国有39个药物实验室进行合成青霉素的研究,多家药厂也加入了青霉素研究。
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在皮奥里亚实验室,用这里的深罐对青霉菌进行培养,并在培养液中加入玉米浆,使得青霉素等产量提高了10倍,这种深罐培养使得青霉素工业化生产成为可能。8 N% D( i, g9 u' d ~, c: }4 Z; V+ O/ v
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1942年3月,弗洛里的好友、耶鲁大学的约翰·富尔顿(John Fulton)因为严重的病毒感染而在耶鲁医院住院,他的医生约翰·巴姆斯特德(John Bumstead)问他能不能搞到青霉素,因为另外一名病人、31岁的安妮·米勒(Anne Miller)患链球菌败血症已经快不成了。富尔顿马上给刚刚到默克药厂协作研究的希特利打电话,希特利找到默克高层,但青霉素由华府控制,经过两级申请,华府同意批5.5克青霉素进行第一例人体试验,这已经是全美青霉素半数库存。
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; H9 S! B, y% w- z( ]6 |安妮接受青霉素治疗后,到次日早上,体温恢复正常,血液中细菌基数从100到150降到1,食欲恢复,一个月来第一次进食。7天后,青霉素快用光了,默克加紧生产,希特利从病人的尿液中回收青霉素,使得治疗能够继续下去。一个月后,安妮彻底恢复,出院回家,于1999年以90高龄去世。
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为了寻找高产青霉菌,皮奥里亚实验室的技术员玛丽·汉特每天到本地的农贸市场去寻找发霉的水果,然后从中分离霉菌。她在一个发霉的哈密瓜上找到了一株高产株,替代了弗莱明的那种青霉菌。
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( b8 C2 g$ U& `9 ^- B& v到1942年6月,库存青霉素已经能够治疗10个病人了。到1943年,已经能够提供给军队使用了,到秋天,已经能够在战区使用,但成本还是很高,20美元一个剂量,因此只能给有生命危险的伤员使用。1943年,军方占用了青霉素产量的85%,为2310亿单位,到1944年,产量达到16330亿单位,在诺曼底登陆时,盟军有3000亿单位、10万剂量青霉素的储备,1945年青霉素产量达到79520亿单位,1946年每剂成本只有55美分。
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7 P/ p0 R' v: @8 e s8 e1945年,弗莱明、弗洛里和钱恩获得诺贝尔生理学和医学奖,因为诺贝尔奖最多能授予3人,对青霉素有巨大贡献的希特利只能饮恨了。
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弗莱明因发现青霉素而封爵,1949年妻子去世。4年后续娶比他年轻31岁的埃米拉·寇特萨瑞·沃里亚戈斯。埃米拉拥有博士学位,生于伊斯坦布尔,后移居希腊,在二战期间参加抵抗运动,被意大利人关押。1946年来弗莱明实验室工作。婚后两年弗莱明去世。艾米拉于1963年返回希腊,希腊军政权时期她成了反对派,从1967年被关押到1971年,出狱后被驱逐,1974年军政权倒台后重返希腊,三次被选为议员。1986年去世。: s0 ]4 ^, l$ K3 W: T" s, O
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弗洛里因发现青霉素受封男爵,妻子于1966年去世,他于次年续娶已经当了他26年情人的玛格丽特·詹宁斯,7个月后弗洛里去世,26年后,玛格丽特去世,享年90岁。9 l1 x( ]! N0 n! T+ a
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钱恩的专业知识和经商头脑让他成为很多药厂的顾问,于1979年去世。" |* ^: H0 X+ @" r% p
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希特利一直在牛津待到1976年退休,他曾和同事爱德华·阿伯拉罕(Edward Abraham)一起进行了几个月头孢菌素的研究。阿伯拉罕获得药物专利后,答应给希特利分成,价值8000万英镑,希特利拒绝了,理由是学校给的薪水足够他全家所需了。2004年92高龄的希特利在那间他住了半个多世纪的老屋中去世。. L* S; g; [. p7 \) x, D
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他本来应该获得诺贝尔奖,他有机会成为巨富,但他一直以参加了青霉素研究这项改变世界的事业为毕生之荣耀。
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青霉素的出现引起了抗菌药物的一场革命,但青霉素的最大问题是对结核杆菌无效,结核依然是人类最大的挑战。
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5 Y& }3 T$ Y5 U弗洛里等人的文章发表后,罗格斯大学的一名科学家利用与默克公司的关系,力劝默克上马青霉素,此人叫塞尔曼·瓦克斯曼(Selman Waksman)。
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