从奎宁到青蒿素

京虎子

氯喹一出，奎宁一落千丈，有了便宜又大量的合成药，谁还扒树皮呀？奎宁市场迅速萎缩，越共手头只有氯喹，现在听说奎宁管用，被美国封锁成那样，唯一的办法是去香港的黑市上买奎宁，可怜巴巴地买到一点点，无法满足部队的需要，无奈中找中国老大哥帮忙。

% i$ p6 P; Q( D$ ]' F4 u! h可是地主家也没有余粮，中国的疟疾也很严重，手头那点奎宁根本不够用，更谈不上支援越共了，只有氯喹管够。
& T8 t; ~0 k$ i* H& J8 X
. [2 _- a) R9 c" ?, ]: A越共问能不能给点新型抗疟药？

& M1 V! {, z( `/ W5 Y  z4 C! L7 V新药是什么东西？知道什么叫文化大革命吗？搞药物研究的全住牛棚了。
7 ]$ Z/ a& E) Q! o
  q, w$ t5 N7 H/ D- m这件事一直上报到了中南海，太祖亲自拍板，疟疾高于一切。

& r+ Y  g+ C2 n3 _% h0 E有了最高指示，1967年5月23日，国家科委、中国人民解放军总后勤部在北京饭店开会，成立全国疟疾防治领导小组，组织国家部委、军队直属及10省、市、自治区和有关军区的医药科研、医疗、教学、生产等单位，开展5-23项目，参与的科研单位有60多个，参与的科研人员500多名，不少人受到文革的严重冲击，能参加523项目，等于受到了保护，因此热情巨高。
! ?6 P  M* \) c* T6 p) g8 a+ d
光有终于逃出造反派手掌的热情不够，怎么办？

2 h# X0 j* s' R% _; z2 a, d% o美国人知道自己有两条腿，因此药物筛选和疫苗双管齐下，咱中国人走昆虫腿多的道路，生物药品、中药提取、中医方剂、奎宁类衍生物、新合成药、针灸，一出手就是六指琴魔。

这六大方向中，中医方剂和针灸纯属照顾政治气氛，真有用的话康熙前辈就用不着坚持到金鸡纳霜了，因此523项目的真正的精力用在筛选药物上，虽然没有美国那样的实力，两年之内也筛选了4万多种的化合物和中草药提取液，一无所获。
) F. k' o* [; H0 H" I
7 S9 ~) ?- `: ?和美国的25万多种相比，中国在文革的情况下能筛选4万多种已经是前无古人后无来者了，后来进行的抗肿瘤药物、抗艾滋病毒药物筛选等根本无法与之相比。美国也一样，后来进行的抗肿瘤药物筛选，进行了二十多年也不过十几万种，当然抗肿瘤药不是单一模型，工作量多了几倍，但相比之下，还差得很远。
( |0 I4 N# e3 f- W  m! _% z
/ R* W5 ~2 ^% n: z/ n6 G这是因为战时，一切为了前线，美方和中方都能够开动全力，尤其是中方，调动了全国的力量，对几乎所有中草药提取液进行了筛选，其中也包括了青蒿。

没有越战就没有青蒿素，中国植物药之所以就有青蒿素这一个拿的出的成绩，除去很大的运气成分之外，战争起到了决定性的作用，没有战争的话，就不会全力在药物上，很可能最后就是几个汤剂和根本无效的中成药。这是蒙国人的，在越战时期，胡志明小道那里蒙不住的。
8 d3 V$ v0 O- n( T6 F: V
/ c' ]' B4 N: g" }" [两年苦战，一无所获，才想起来还有一家中西医结合的研究机构尤其在中草药化学方面是国内的权威，就是位于北京的卫生部下属的中医研究院，现在改名叫中医科学院。
5 n7 F7 |$ l* j" L* Q" I
4 D0 E3 h& `* m/ u7 s5 ~7 _1 q中医研究院听起来是研究中医的，其实干的是中西医结合，它的中药研究所大部分是正规医学院药学系毕业生，所做是用现代药学的办法研究中药、从中药中提取有效成分。
5 H: e; [2 x5 W- t& c
有人说现在无法弄清中药在熬制和炮制过程中每一步的化学反应，也无法弄清他们的所有产物，以此说明中药也许有效，先不说他的想法对不对，就说他举的事实，这是典型的井底之蛙。中医研究院中药研究所在这方面做了很多的研究工作，可以说比较清楚了。

中医研究院加入项目后，屠呦呦任科研组长，我师母李泽琳教授是成员之一。屠前辈是我的校友，1955年毕业于北医药学系，李老师1953年毕业于上医药学系，可见中药研究所里有不少顶尖医学院校毕业的药学优秀人才。

中药研究所的路子挺正规的，从系统收集整理历代医籍和本草开始，同时收集地方药志，群众来信也不能忘记，这样涵括了历代医术、地方文献和民间秘方，同时找老中医，这可比康熙得病的时候包罗得多多了，这样一来，汇总了2000余种内服外用方药，从中整理出一本《抗疟单验方集》，里面有640多种草药，其中包括青蒿，另外那些声称有抗疟能耐的药物也都没有拉下，可以说是一次中医抗疟方剂药物的大总结。
% A" h) ~7 j" R- k0 `
重点筛选还是没有成功，青蒿提取物对疟疾的抑制率还不如胡椒有效。
( v) q+ u2 m5 g9 Q
接下来就是官方的说法了，首先因为中药青蒿包括两个品种，学名为黄花蒿的具有抗疟作用，而学名为青蒿的没有任何抗疟作用，中医则用的是青蒿。其次绝大多数中药用煎熬等高温方法配制，青蒿素在温度高于60度时就完全分解了，不可能对疟疾有任何治疗作用。最后屠呦呦在葛洪的《肘后方》中发现是这样记载的：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”才意识到一直用高温提取，很可能破坏了有效成分，因此改用乙醚提取，于1972年成功地发现了青蒿素。
( F2 w, A+ H$ H+ w; N; l' h
5 z/ `' h$ W$ w3 k, D* M5 f但是，这一说法很个明显的漏洞，如果真是从葛神仙那书里得的灵感，不加热，在室温的情况下用水提取就是了，为何灵机一动用乙醚提取？

其次，《抗疟单验方集》都整理出来了，里面连群众来信都包括了，怎么可能没有《肘后方》？还要屠呦呦在统统失败后狂翻书才找到？523项目组不会这么不认真吧？

7 ^2 I, N4 z% n3 K: `- A. z8 o( z真相之有一个：这一段是为了表现中医如何伟大而杜撰的，先有青蒿素，然后再到中医典籍里找记载。
  L2 b; e: h# U9 H/ \% @
做植物药提取，起码要用水提取一次，再用脂溶剂把不溶于水的东西提取出来，美国做抗癌药物筛选就是这样做的。做中药材，除了按熬中药的办法加水烧开，还将蒸馏出的气体冷却成液体进行检测，以免有效成分丢失。

. e  i+ e7 C3 W" i+ k523项目和屠呦呦他们之所以一开始没有发现青蒿的抗疟功效，就是因为拘泥在中草药熬制手段上，失败之后才跳出中药的局限，采用国际上植物提取的办法，用脂溶剂把青蒿中有效成分提取出来。这恰恰说明了青蒿素的发现不是中医的功劳，而是现代医学的功劳。

五月

523项目和屠呦呦他们之所以一开始没有发现青蒿的抗疟功效，就是因为拘泥在中草药熬制手段上，失败之后才跳出中药的局限，采用国际上植物提取的办法，用脂溶剂把青蒿中有效成分提取出来。这恰恰说明了青蒿素的发现不是中医的功劳，而是现代医学的功劳。

& t" ]: g3 n! t黑中医的还是专业人士更黑啊 本来大家都接受了“葛洪-青蒿-绞服-臭蒿-低温萃取”这个路子，虎子哥一下手就把中医这最后一点念想给灭了。坏分子方舟子还提倡“废医验药”，按照虎子哥的说明，废医可也，似乎验药亦属多余。
0 z6 M* I& U5 S0 a3 p0 U. Y

光头佬

京虎子 发表于 2013-4-6 08:34
' B1 j  R, ]; {4 q8 E0 p5 o1 R# J真相之有一个：这一段是为了表现中医如何伟大而杜撰的，先有青蒿素，然后再到中医典籍里找记载。

1 D# ^- x% [; i$ s8 Y不过关于这段话，我觉得先生也有点臆断了。不知道这种说法是否得到您师母的认可。我觉得由肘后方到青蒿素，和由青蒿素到肘后方都是可能的，但毕竟从《肘后方》找到青蒿素的途径会更直接一点。而且，葛洪用青蒿治疗疟病有效应该也是无疑问的，只是因为记载不够清晰，而后人又疏忽了用药方法才导致该药无效。如果，当初有人给康熙用正确的方法服用青蒿，或许就是另外一段故事了。

史节

京虎子 发表于 2013-4-6 08:34
6 R: i2 S: z# V) Y氯喹一出，奎宁一落千丈，有了便宜又大量的合成药，谁还扒树皮呀？奎宁市场迅速萎缩，越共手头只有氯喹，现 ...

方舟子的原话：

青蒿素是文革期间集中全国力量用人海战术研发出来的。动用了数十个单位
* t* ^! k! |$ H3 G, Z, |4 v的500多名科研人员，用5年的时间筛选了4万多种化合物和草药，最后才很偶然
地发现了青蒿素。中医和中医典籍提供的众多药方没有派上用场，和拿着一本
《中国植物志》一个一个往下筛选的效率差不多。

9 P$ G( {2 C' X0 c没准是我引用了以后闹成的误会。

史节

光头佬 发表于 2013-4-6 10:01
不过关于这段话，我觉得先生也有点臆断了。不知道这种说法是否得到您师母的认可。我觉得由肘后方到青蒿素 ...

' H# {2 {5 \' z/ b+ X这个，我还是引用一下方舟子的描述
" N" F2 W! I! v; s% \  _: d

青蒿素几乎不溶于水（所以屠呦呦才用乙醚提取），用两杯水（东晋的“升”很小，当时一升大约相当于现在的200毫升，也即一杯）浸泡一把青蒿，即使用的是黄花蒿，也不太可能泡出能达到药理浓度的青蒿素。

脂溶性的东西用水来泡，效果的确切性很不确切。

冰蚁

京虎子 发表于 2013-4-5 19:34
% [7 ^: a0 D9 d! }5 z氯喹一出，奎宁一落千丈，有了便宜又大量的合成药，谁还扒树皮呀？奎宁市场迅速萎缩，越共手头只有氯喹，现 ...

4 @  [9 n9 G$ E
2 Y- D* }0 {1 v3 g这里摘一段以前饶毅写的 http://blog.sciencenet.cn/home.p ... 8156&from=space中药的科学研究丰碑（修改版）。其中描述的研究过程比较清晰。
, c' ~/ @, {' Q. R0 W" r( H

现在不少人知道青蒿素（artemisinin）的作用。它起效快，可以在一线使用，也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下，可以改用的药物。当然，青蒿素并非无缺点，也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。但是，它治疗了很多病人。在结构上，青蒿素完全不同于其他抗疟药，是全新的一类药物，迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物，以便改进疗效、减少抗药性。在科学上，青蒿素作用的机理，尚未完全阐明，仍是有待深入研究的科学问题。

& ?3 L+ p; _; ]: R不少人知道青蒿素的发现过程，但有较大争论。主要的一个问题是，屠呦呦是否可以作为其代表人物？
2 E! H) B, }! O& Y
全国性抗疟研究计划“523任务”，据说（但笔者未见资料证明）起始于毛泽东主席和周恩来总理应越南的要求、也考虑中国南方存在的疟疾问题。当然，今天的公开秘密是中国曾有几十万军人援助越南抵抗美国，虽然以高射炮兵和工程兵等形式。我们所见的正式文件，参与的主要是一些司局级官员，基本未见部级及其以上负责人出现。其正式组织成立于国家科技委员会与解放军总后勤部于1967年5月23日开始的一周联合会议“疟疾防治药物研究工作协作会议”，那是文革中开会都怕找不到安稳地方的时期。组织有统一的领导（解放军总后勤部、卫生部、国家科技委员会等），其协调办公室一直设在军事医学科学院。参与的单位遍布全国，北京、上海、云南、山东…，人员至少几百。毫无疑问，这是一个全国性的大规模合作项目，其中有很多人起了作用。

但是，青蒿素的发现是否有代表人物？谁是代表人物？
2 d7 R* B* j1 L, k$ z- p1 p' g9 ]& V
1969年，高年资科学家绝大多数“靠边站”了，不可能参加科学研究。中医研究院中药研究所的实习研究员屠呦呦等应召加入“523任务”。
7 p# E" L6 |6 s
7 p: ?0 W# e/ T9 s, \+ u; W7 l, y“523任务”分为几部分：仿造西药或制造衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂等。中药部分，不同研究小组试了很多中药，包括药效较强、但副作用较大的常山(Dichroa febrifuga)。张昌绍等于1940年代曾对常山有开创性的研究。他和同事于1943年报道用常山的粗提物治疗疟疾病人，1945年报道常山所含三种生物碱在鸡的疟疾模型上有作用，1946报道常山碱B（dichroine b，后称dichroine b）在鸡虐模型的抗疟作用，1948年报道常山提取的常山碱g （dichroine g）, 常山碱b（dichroine b）,常山次碱（dichroidine）和喹唑啉（quinazolone）具有抗疟作用, 1947年和1948年确定所有这些生物碱的分子式。“523任务”再次考虑和研究了常山，但遇到同样问题：虽然抗疟作用强，呕吐的副作用也很强，未能克服而不能推广应用。但是，研究常山的路径和方法，基本也是研究青蒿和青蒿素的方法。
. h' @. [7 [  H
而青蒿(Artemisia annua)不仅记载于古代中药书中，而且在1950年代和1960年代，中国民间也有使用的记录。屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药，开列了有808个中药的单子，其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方，青蒿提取物有60%到80%的抑制率，但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药，包括矿物药：黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等；动物药：鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等；植物药：地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初，余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果，但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%到40%。应该附带指出，有些古书曾记载热水煮青蒿用于治疗疟疾，这种不可靠的记载妨碍了发现中药的真正作用。

. Z/ ]0 ?0 u; [# S% m1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗疟作用达95%到100%，这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。1972年3月，屠呦呦在南京“523任务”的会议上报告这一结果，获得大家注意，但并未成为唯一的重点，会议总结时组织者建议“鹰爪要尽快测定出化学结构，并继续进行合成的研究；仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上，搞清化学结构；青蒿、臭椿等重点药物，在肯定临床效果的同时，加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作”。

其后，屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物，以后钟裕容成功地获得结晶“青蒿素II”（后称青蒿素），屠呦呦于1974年2月份在中医研究院召开的青蒿座谈会（中医研究院中药研究所、山东中医药研究所、云南省药物研究所共同参加）上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物（黑色胶状物，抗疟有效组分）的抗疟效果到获得青蒿素（白色针状结晶，抗疟有效单体），从而确定了抗疟分子。

" M/ u: n5 l% `5 u屠呦呦研究小组成员还与其他研究组合作，其中起重要作用的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等，分析青蒿素分子、解析其结构。这些研究小组发现青蒿素是一种新型的倍半萜内酯。在1972年获知屠呦呦小组青蒿粗提物有效的信息后，山东寄生虫病研究所与山东省中医药研究所合作，云南省药物研究所独立分别进行青蒿的提取工作。山东省中医药研究所和云南省药物研究所分别获得抗疟有效单体，并命名为“黄花蒿素”（山东）和 “黄蒿素”（云南）。1974年初，北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认为相同的药物。
/ }: F- ~0 g2 t# s4 \; F( _
很重要的是，根据我们对青蒿素发现历史的分析，虽然有很多争论，但无异议的是：1）屠呦呦提出用乙醚提取，对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键；2）具体分离纯化青蒿素的钟裕容，是屠呦呦研究小组的成员；3）其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的，获得纯化分子也晚于钟裕容。
- k8 _2 i( }0 n% i1 H/ I% ]7 s2 M* Z
有关青蒿素的历史回顾很多。一个药物的发现，除了确定粗提物有效以外还有提纯、药理、结构、临床等部分。屠呦呦的工作有前人的基础，她的研究小组其他成员有重要贡献。也不能忽略其他研究小组和科学家的重要作用。例如，中医研究院曾学习云南和山东的青蒿素提取工艺。在中医研究院用自己提取的结晶做临床实验结果不够理想并发现毒副作用时，云南药物所罗泽渊等人提供的结晶通过广州中医药大学的李国桥等人明确其对恶性疟尤其是脑型疟有效。而现在使用较为广泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物则是由中国科学院上海药物所李英等和广西桂林制药厂刘旭等于1976年后多年研究的结果。
. y1 D( {9 b; o( ~% G: R; y
本文集中于一点：屠呦呦在青蒿素的发现过程中起了关键作用。
  S# i' V  \4 }% i
4 C: H0 m; \% O9 Q' y4 {4 V+ O  L我们希望其他历史学工作者进行更深入和全面的研究，让人们知道“523任务”组织者和其他主要贡献者的工作。

爱菊轩

山远空寒 发表于 2013-4-3 19:38
虎老师，请教，父母现在服用一中USANA的保健品，号称是美国保健品第一品牌，有三个获诺比尔奖的专家在那 ...

; f8 N5 V" U+ z; M3 s) k% U看了就生气，诺贝尔奖获得者一向都被这些骗子拿来当幌子。
) o1 T8 q- y. o" y0 z; b真奥核酸广告里说诺贝尔医学生理学奖授予了多少研究核酸的科学家，这是事实，但跟他们卖的核酸有个P关系啊！

光头佬

史节 发表于 2013-4-6 10:33
. \5 {" a+ H: o- ?这个，我还是引用一下方舟子的描述
& `8 m# K1 J# H+ ^
脂溶性的东西用水来泡，效果的确切性很不确切。 ...

4 T: q/ p  X! W# a  T+ y% g' b这个我认为方舟子选择性的省略了"绞取汁"这句话，虽然青蒿难溶于水，但通过绞取自然可获得更多有效成分。这就和西方最初把金鸡纳树皮磨成粉服用是类似的作用。我觉得其时屠呦呦他们从实验中已可验证古方青蒿的作用，但是在如何提纯，分析获取有效成分，如何提高药效，如何工艺化产业化上还要做大量研究。而后面这些是需要西医的技术才能做到的，但依然不能否认中医古方是能治疗疟疾的现实。

京虎子

8 a; f$ n: ]9 ~" O. [7 Y/ z青蒿素的优势是和奎宁、氯喹等药物的杀疟原虫办法不一样，因为来自植物，副作用相对小，者对疟原虫的杀伤范围更大，对当时的耐药性疟原虫一样有杀伤作用。青蒿素在越战后期投入使用，使得北越的恶性疟死亡率下降了30%。
3 u1 t* v: U1 a! e
青蒿素是中国微生物学和药学一项伟大的成就，在短短五年中，居然能够找到除奎宁之外的另外一种天然药物，这本身就已经非常了不起，而青蒿素对于疟原虫的杀伤效果还出乎意料地好，是用现代医学技术对传统医学的成就进行去粗取精的一个典范。但是青蒿素的成功和发现奎宁一样有很大的偶然性，也是无法复制的，植物本身并没有预防和抵御疟疾的必要，奎宁和青蒿素都是毫不相干地存在的天然成分，除了这两者外，迄今没有找到任何其他的天然药物。
( y% O* X$ k( e- L6 B
; p3 w* J% w0 a3 K: F, H* E由于青蒿素出现在越战之间，这种强力抗疟疾药物对于中国来说是一项威力很大的秘密武器，因此青蒿素被列为机密，直到1979年才见诸于报道，即便在中国，直到1980年之后才普遍使用，从1980年到1990年，中国的年疟疾病例从两百万例下降到九十万例，完全是青蒿素的功劳。

在很长一段时间内，国际上对青蒿素的了解十分有限。中国开放之后，外界渐渐了解到中国有这样一种抗疟疾药物。出于中国制药业不能达到国际质量控制的水平，世界卫生组织拒绝认可这个药，除非在美国生产，这一点中国方面坚决不同意。中国和西方科学界之间的不信任使得青蒿素的制剂生产和临床研究也受到影响。
3 j; n, f' O- q  z* d1 s5 {
1994年，诺华制药和中方签署协议，进行蒿甲醚－本芴醇复方的研制和生产，于1999年以商品名Riamet问世，2002年已被载入WHO基本药物目录，被多个非洲国家首选为一线疟疾治疗药，被WHO、无国界医生组织和全球基金推荐为援助用药。和一剂量氯喹只须24美分相比，一个疗程的Riamet要44美元，后来迫于压力，降为2美元一片，以Coartem为商标。

因为政治等原因，青蒿素从发现到被广泛应用在疟疾治疗上间隔了30年，结果大势已去。
7 N& E- S' i2 y: ^2 A* c9 T2 Q
5 v3 C2 v. ?: M+ H' `. j' x: Z这涉及到全球疟疾控制。
$ q! K$ k2 g! I' n4 N$ U
19世纪末，疟疾的病原和传播途径终于搞清楚了。

6 j( j; h: d1 ]1 @' P; V) }对于是什么东西引起疟疾，上千年来一直认为是坏空气或者邪气。
4 r# x, i5 _+ z; w  `
5 h, K- u$ c2 F" A% F1717年，意大利医生乔瓦尼·兰锡西认为疟疾总是在蚊子很多的沼泽地流行，在排水后会一度消失，很可能其毒性不是因为空气而是因为蚊子而传播的。1822年，美国医生艾伯特·金列举出蚊子传播疟疾的19条证据。1854年，路易斯·博泊也认为蚊子是传播疟疾的罪魁祸首。但这些见解由于没有科学上的严谨证据而不被广泛认可。
) R+ V0 e7 l* s/ G4 P
1871年意大利病理学家科拉多·托马西-克鲁代利和艾德温·克雷白在罗马的沼泽地里采集了空气和泥土的样本，在显微镜下从这些样本中看到了杆菌，将这些杆菌给兔子注射后，兔子出现发热和寒战，在兔子的身体中，他们找到了这种杆菌。1879年，他们公布了这个发现，把这种杆菌称为疟疾杆菌。
, c7 W9 c2 `* Y  \
* t( m# x, [$ L) j; d这个发现马上被以科赫为代表的微生物专家肯定了，因为非常符合当时微生物学的大潮流，而且也很好地解释了疟疾广泛传播的原因，因为空气中有这种细菌，从科学上给了“坏空气”一个解释。这样一来，下一步就可以制备细菌疫苗，从而从根本上征服疟疾。

" R. u* x) {% r" k6 E1880年11月，法国军医阿方索·拉韦郎在阿尔及尔的康斯坦丁用显微镜观察疟疾病人的血液样品。当时做显微镜观察时要将血样在化学物中浸泡一下，这个程序把疟原虫都杀死了或者分解成不可见的形状，而拉韦郎则直接观察新鲜血样。新鲜血液如果还是温的话一样不能观察到疟原虫，拉韦郎也一直观察新鲜血样，也就是滴一滴血在玻璃片上，但这一次他放好血样后并没有立即观察，而是去喝了一杯咖啡，15分钟后回来观察，这段期间内，玻璃片上血样已经冷却了，疟原虫变得活灵活现，这是人类第一次看到疟原虫。
  E3 ^! ?: z) a) v$ {9 \: P
2 b5 t. ^5 X+ o0 s5 q拉韦郎重复了很多次，而且发现给病人服用奎宁后血样中的疟原虫消失了，这种东西不是细菌。但他并不知道是什么东西。回到欧洲后，他发表了自己的发现，但受到微生物界的一致反驳，法国的微生物权威认为这个军医把血样污染了，托马西-克鲁代利认为那是死细菌，如日中天的微生物大师科赫同样反对，在一片反对声中，拉韦郎提出另外一个没有人相信的理论：这种微生物是通过蚊子传播的。

与此同时，在密西西比河畔，一位叫乔治·米勒·斯滕伯格的美国军医试图重复托马西-克鲁代利和克雷白的实验。他在疟疾孳生地采集来土壤和空气样品，回到实验室里分离到细菌，然后给兔子注射，兔子如料出现高热。可是斯滕伯格觉得这种高热不像疟疾，觉得应该有对照组，于是他给另外一组兔子注射了自己的唾液，兔子出现同样的高热，斯滕伯格肯定自己不是疟疾病人，也就是说疟疾不是所谓的疟疾杆菌引起的。

$ b( L9 w1 B2 U3 D因为疟疾杆菌的理论是如此的完美，微生物界彻底地忽视了两位不起眼的军医的发现，只有一位远在中国的英国医生注意到了。帕特里克·曼森出身很不错，接受了良好的教育，先后获得医学学士、外科学硕士和医学博士学位，一毕业就跑到台湾，给大清朝海关当医生去了。在台湾呆了5年后，他在中国大陆的各个口岸工作了13年，并在香港行医。

' i: l$ d; K' s1 J* h曼森在台湾证明了丝虫病是蚊子传播的，第一次证明蚊子可传播疾病并创立了热带医学。在他的支持下，驻印英军军医罗纳德·罗斯在一只吸完疟疾病人血的按蚊的头里面看到疟原虫。
# }! z7 O1 t3 p- y
) c* q$ |6 ]! J4 d; S7 o罗斯于1902年获得第二届诺贝尔生理学和医学奖。拉韦郎获得1907年诺贝尔生理学和医学奖，这样诺贝尔奖颁发七年之内，就两次授予和疟疾病原和传播有关的研究成果，足见疟疾之重。

五月

先谢谢虎大夫的好文，比老方介绍青蒿素的文章详细多了。也解了我不少疑团。不禁想问一个问题：

% D  O/ [! C" X) a! ]9 x; j5 d按照进化论的理论，似乎金鸡纳树和黄花蒿都不需要进化出奎宁和青蒿素这两种成分，因为植物不需要抵抗疟原虫。那么为什么植物界竟然会出现两种物质都对疟原虫有特效呢？原因可能是：
5 C6 t( U( v, b. }. a
1. 完全的偶然。奎宁和青蒿素对植物另有生理作用，疟原虫运气实在不好，竟然碰到两种杀手；
8 F% m( P9 H, X9 H2. 金鸡纳树和黄花蒿在抵御类似疟原虫的微生物或者原生物的过程中分别进化出奎宁和青蒿素；
9 X  N) c  I, J- F- U- `3. 自然界植物含有的各种物质对微生物和原生物有杀灭作用是一个普遍现象，奎宁和青蒿素不过是普遍现象中的一个例子。在这种现象中，自然界的各种植物就像有无限funding的实验室一样，不停地制造出各式各样的化合物，其中许多化合物对微生物有杀灭作用，只不过需要人类去发现。
! b# T2 P+ ]4 r! n
如果是第三种情况的话，那么中药的存在就至少有理论基础，验药就有实质的必要。人类可以像组织基因图谱绘制工程那样，像方舟子说的那样按照植物志一个一个地检验植物中各种物质对各种疾病的效果。没准能发现一大批新药呢。

6 o; D# e. S- C4 ?如果是第一种情况的话，那只能说天朝运气实在好得无以复加。

葛洪记录的青蒿法虽然不应该给予过多光环，但是肯定不是空穴来风。当年也许有人真的用黄花蒿和酒服用治好了疟疾，但是这也暴露了中国古代没有科学研究和传承方法的巨大遗憾，一个有用的线索最后被以讹传讹，黄花蒿变成了青蒿，和酒服变成了绞汁服，于是接下来的一千年里天朝还是要忍受疟疾的肆虐。

冰蚁

五月 发表于 2013-4-7 21:39
" K" @+ J0 h# R先谢谢虎大夫的好文，比老方介绍青蒿素的文章详细多了。也解了我不少疑团。不禁想问一个问题：

按照进化 ...

不见得叫以讹传讹。现在是不知道葛洪从哪个地方得来的这个方子。黄花蒿在一些地方就叫青蒿。所以中药材非常讲究产地和正品，这是古人为了避免各地同名其实却异种植物的努力。你说的第3点就是要进行生态保护的意义，不光是植物，还有动物。也不仅是许多化合物对微生物有杀灭作用，而是这些化合物还会对人体内的其它物质产生影响。

五月

网上找到一篇文章，对青蒿素的前世认识更多了。

http://blog.sina.com.cn/s/blog_523618b40100a1wd.html

历史贡献永志不忘新近由全国523办公室领导张剑方、周克丁及各地523负责人编写的“迟到的报告”一书中，对云南药物研究所研究青蒿素的过程有详细记载。书中提到：（1）根据大量事实得出以下结论：云南药物研究所的科技人员，跨过了青蒿素粗提取，一步拿到了黄蒿素结晶，并给人们传来了黄蒿素具有强大抗疟作用的喜讯。成功提取、分离到黄蒿素从时间上来看：云南药物研究所是1973年4月，比山东中医研究院的1973年11月早；而该二所正是在北京中药研究所“青蒿素II”受挫的时候，各自进行研究取得的结果。（2）“云南药物研究所对青蒿素的研究，不仅从本地大头黄花蒿中首先分离到黄蒿素，并发现了优质青蒿产地，而且在初期毫无保留地为兄弟单位提供黄蒿素结晶，为促使青蒿素的深入研究作出了作贡献。（3）詹尔益、罗泽渊等1974年初在实验室研究的基础上发明了用120号溶剂汽油为溶剂、50%乙醇重结晶制备黄蒿素纯品的方法，该方法定名为溶剂汽油法，他们用此方法为进行药效、毒理、药理及临床试验提供了足量的黄蒿素，极大地加速了青蒿素研究工作的进展。以上内容尚不包括我们首先确定了黄蒿素单体对鼠疟的强大抑制作用；我们首先进行了黄蒿素单体的临床试验；我们首先研制并提供了黄蒿素油注射剂；我们首先纠正了青蒿素“心脏毒”的错误结论；我们参加了青蒿素含量测定的攻关，我们提供了全部衍生物研究的原料…… 综上所述，我们云南药物研究所应毫无愧色地说：我们为青蒿素作出过巨大贡献，青蒿素应是我们永远的骄傲！

6 A9 y$ V- C, E  B! }% n/ |! s
0 I% N; N4 z$ a  O1 |0 q; p个人认为，云南所在青蒿素的发现/发明过程中起的作用最大。屠嗷嗷的作用虽然很大，但是有点过于夸大。我觉得他们的贡献至少应当并列。屠最早提出了低温萃取的思路，具有开创作用。但其研究的对象青蒿却是错误的。所以云南所的贡献应当与屠并列才公平。青蒿素这个“政治命名”似乎也应当纠正才是。

五月

5年过去了，国内虽然也发现了鹰爪、仙鹤草、陵水暗罗等10余种重点抗疟中草药，云南药物所也找出了对疟原虫有明显抑制作用的金不换、管兰香等草药，但大多或因毒性大，或因含量过低而没有实用价值。

当时我国药典规定其原植物有两种，一为青蒿Artemisia apiacae Hance.，一为黄花蒿Artemisia annua L.，我国南北各地均有分布。据我国古代医学典籍记载，青蒿治疗疟疾已有1600余年的历史，近代江苏、湖南、四川、广西等地的医药刊物也有不少临床使用的报导。故1967年523会议就将其列为10余种重点研究的中草药之一。1969年江苏高邮地区农村医生将其用于间日疟的群防群治取得了良好的效果，1969－1972年间治疗184人，有效率达到80%以上，1972年夏天用青蒿汆汤搞全民服药，有效地控制了当地间日疟的流行，说明青蒿抗疟有较好的民间基础。1970年北京中药研究所用鼠疟模型对青蒿的粗提取物进行过过筛，曾一度出现过60－80%的抑制率，但结果不稳定未引起注意，

我觉得认真研究一下青蒿素背后其他几种被排除的植物也应当有意义，当然可能早已有人研究过了。青蒿素也不是空穴来风，屠嗷嗷的贡献看来是在于低温萃取。而有趣的是正像虎大夫指出的那样，低温萃取其实是西药和现代化学里面的常规研究方法。如果一开始由现代化学训练出的研究人员像老方说的那样按照植物志一样一样地来排除的话，也许一样可以找到菊科的苦蒿，毕竟无论是Q开头的青蒿、K开头的苦蒿、H开头的黄蒿，按照字母顺序排列的位置都挺靠前的（幸好没有Z紫蒿啊）

五月

五月 发表于 2013-4-8 11:05
网上找到一篇文章，对青蒿素的前世认识更多了。
* P' v1 J. b8 o' B
( E! l' L6 t" A" D, L- F* F* hhttp://blog.sina.com.cn/s/blog_523618b40100a1wd.html

看网上的文章这件事确实是一团乱麻。饶毅的文章其实也不是很清晰，或者公平，当然公平这咚咚主观性太强。

冰蚁

五月 发表于 2013-4-7 22:19
2 ]  @% K5 ~( q; J' }. [! ~我觉得认真研究一下青蒿素背后其他几种被排除的植物也应当有意义，当然可能早已有人研究过了。青蒿素也 ...

植物志那种说法也是几乎不可能。比如按你的链接里的说法，仅美国华特里德陆军研究院　就初筛21.4万个化合物，但均无结果。想必这也是筛了不少植物的。中药的长期应用实践还是大大缩小了筛选范围的。

光头佬

5 _$ f" b9 O2 l/ Z$ [

史节 发表于 2013-4-6 10:25
那为什么不直接磨粉呢？成分更多啊。其实这个方子很不起眼，少有人注意。即便有效，受益的人也极其有限。  

( g0 v, l* s* Q7 z- \. s
; Y/ }7 z) U2 o9 F7 Q; `这个你是较真了吧。难道你抓副中药为了药效高也都磨成粉吃吗？！既然“绞取汁”已经足以保证有效成分的析出，自然不必再磨粉了。再说，青蒿形状如草，也不可能像树皮那样磨粉。
至于你说此方受益的人有限，如果屠呦呦确实从此方获得灵感发现青蒿素，那又怎能说是受益有限呢？
. k% S' K/ m9 P) d

史节

光头佬 发表于 2013-4-8 22:33
" A) Z0 b* Q; G; T, y+ {0 f. D这个你是较真了吧。难道你抓副中药为了药效高也都磨成粉吃吗？！既然“绞取汁”已经足以保证有效成分的析 ...

0 F: d6 @( V6 c1 W! I问题是不溶于水啊。说绞汁不就是说不溶于水的东西多进去些么。
5 t' ~' y& P) }, x3 K8 c* q“既然“绞取汁”已经足以保证有效成分的析出”
6 h( A& f: R" v1 u+ V; C, S  J若真是如此，当年屠嗷嗷改用乙醚提取还有价值么？

冰蚁

光头佬 发表于 2013-4-8 09:33
/ b1 g/ [1 h$ o0 Y/ ^  K5 |2 e- O这个你是较真了吧。难道你抓副中药为了药效高也都磨成粉吃吗？！既然“绞取汁”已经足以保证有效成分的析 ...

( o$ t+ O' `* Z; ]0 F7 {
0 \% T5 s, r, P磨成粉估计还真没什么效果。青蒿素不溶于水，存在于植物细胞的细胞液中。这些草用磨磨烂了，细胞壁破裂，细胞液会被磨的材料吸收不少，有效成分可能大打折扣。绞取应是当时最好的处理方法。绞取更容易操作，有效成分损失最少。古人不知道青蒿素不溶于水，今人就借此来嘲笑传统中医，而且对现代中医及中药制药方面的发展视而不见，挺荒谬的。

京虎子

与此同时，在已就任美国陆军医学总监斯滕伯格的支持下，以军医沃尔特·里德为首的一组科学家在古巴研究黄热病中取得重大突破，证明了蚊子是传播黄热病的中间宿主。里德获诺贝尔奖的呼声极高，但他因为在古巴期间损害了健康，于1902年底去世。
$ F2 |1 V0 n2 o2 k' t( F* H+ r0 h
% F. M2 h$ C/ @7 f另外一名军医威廉·戈加斯在哈瓦那组织灭蚊行动，半年之后哈瓦那黄热病绝迹。1903年，美国从法国人手中接手巴拿马运河项目，戈加斯在运河区大力灭蚊，使得一度猖獗的疟疾得到控制，巴拿马运河得以顺利完工。

二战期间，双对氯苯基三氯乙烷，简称DDT的杀虫药得宠。DDT早在1874年就由奥地利化学家奥特马·蔡德勒合成出来，但它的杀虫效果直到1939年才被瑞士科学家保罗·米勒发现，并因此获得1948年诺贝尔生理学和医学奖。二战期间美国为了预防欧洲流行的伤寒和热带战场流行的疟疾而大规模筛选杀虫剂，发现DDT的效果最好，评价极高。
5 P- x- C3 e6 O2 L) U' U
: x! j% N" K+ [, z9 R* D1 q( N1 bDDT一上市就引起美国农民的抢购。1944年DDT在美国的销售额为1千万美元，主要被军队买走了，1945年的销售额为1亿1千万美元，基本上被农民买去了。
8 y1 w0 Z7 L1 k- Z- ^; W
洛克菲勒基金会抗疟疾项目于1946年进行撒丁岛灭蚊行动，1947年撒丁岛出现了75000例疟疾，1951年项目结束，岛上只出现9例疟疾。

与此同时，美国开展了全国灭蚊行动，主要是在室内喷洒DDT，五年后疟疾在美国绝迹。其实在此之前，由于环境和卫生的改善，疟疾在美国的传播途径已经被切断了，疟疾的消失指日可待，但功劳被完全归功于DDT。
& |# z1 A" v6 G" `7 E! |0 N) A
( a  j6 n# Y& T. v- q受到鼓舞，希腊、委内瑞拉、斯里兰卡、意大利等国纷纷用DDT灭蚊，都取得了巨大的成效，全球范围内，粮食产量在1947年到1979年之间增加了一倍，除了化肥的功劳之外，DDT居功甚伟。经过几年的喷洒，希腊已经很少见到昆虫了，橄榄的产量增加了25%。斯里兰卡的疟疾发病数从1947年的3百万例下降到1956年的7300例。
# g9 j# n% v* M) g0 B, ]4 ^! U
8 C7 M7 \8 r7 ?# [6 A  n在此基础上，世界卫生组织于1955年开始全球灭疟疾项目。
: B& z7 r/ ]0 J% j
9 o; @) H: I+ t就在这个时候，生态学家开始提出警告，认为这样会导致生态灾难，耐DDT昆虫包括蚊子也相继被发现，但WHO和疟疾学家们依旧相信很快就能够彻底消灭疟疾。1958年美国政府为全球五年灭疟疾项目拨款，项目开展得很顺利，1960年，有十几个国家消灭了疟疾，另外十几个国家的疟疾病例骤减，印度从年发病7500万到少于10万，斯里兰卡的人均寿命从40岁上升到57岁，希腊、摩洛哥和印度尼西亚的稻米产量增加了10倍，在柬埔寨，土地的价值翻倍。
1 N- Q. m" t; v- F* }4 B) T
# `) w$ v- K* n& G人们普遍认为，假以时日，治疗疟疾和其他热带病的药物渐渐退出市场，一度非常热门的疟疾专业没人学了，疟疾学家纷纷转向，人们开玩笑地说，在灭绝疟疾之前，疟疾专家先被DDT灭绝了。

这场全球行动的一个问题是疟疾的故乡非洲并没有包括在这项全球计划内。其次没有考虑的监测的难度，撒药还好完成，但抽样就难了，很多国家的监测者干脆偷工减料，随便采点血去充数。另外各国广泛使用DDT作为农业杀虫剂，对于蚊子来说，也是一种低剂量的促进基因变异的行为。
- v$ i8 G/ r1 Y  k7 D* ]5 x2 {
耐药性蚊子的报道一直没有断过，到了WHO不得不承认的地步，1962年，WHO宣称耐药性蚊子的存在不足以影响消除疟疾计划，而英国皇家热带医学和卫生学会则得出相反的报告，认为耐药性蚊子的出现已经严重影响了灭疟行动的进展。
- B4 t4 d3 ]6 K: i$ o7 e
6 B# l- x2 b( h雷切尔·卡森于1962年出版了畅销书《寂静的春天》，讲述了生态破坏，其中包括DDT，引起了公众的注意。卡森在书中做出了准确的预言，即便继续灭蚊，也无法达到消灭疟疾和黄热病的目的，因为蚊子会产生抗药性。后来试验证明，花七年时间，就能产生出具有抗药性的蚊子，不仅对DDT，对于其他杀虫剂也一样。

《寂静的春天》如一石激起千重浪，彻底粉碎了因为DDT而出现的科学迷信，让人们重新意识到人与自然之间的平衡的重要性，意识到环境保护的重要性。DDT这种东西的半衰期超过30年，在环境中长期存在，造成严重的污染，它不分青红皂白地把所有的昆虫都杀死，导致了一场生态灾难。蚊子对DDT很快产生了抗药性，使得DDT不再有那样大的效果。当然，全球灭疟疾行动还是很有成绩的，救活了无数人的生命。1970年，WHO终于承认了耐药性的问题，1973年建议各国换用其他药物。美国则于这一年禁用DDT。中国于2007年禁止生产DDT，使得印度成为迄今唯一一个仍然生产和使用DDT的国家。
; j+ e  s7 B4 Y! O: V# y2 N: u
( a* u4 K5 U; Y2 C) q$ o美国本土已经有足够的DDT了，鸟吃了被DDT毒死的昆虫后死了，牲畜吃了带DDT的昆虫和草，就把DDT带进人的饮食中，早在1955年，美国人每天吃进去的DDT就达184毫克。
1 D* U# P) f# S
1963年后，美国国会不再为全球灭蚊行动拨款，WHO和其他国际组织马上成了穷光蛋，然后就是疟疾病例回升。斯里兰卡在1963年只有18例疟疾，6年后超过50万，同一段期间印度的疟疾病例从5万上升到1百万，中美洲从7万变成12万，阿富汗从2300变成2万。
# Z: _  L0 L* Y+ e5 Z6 S& X8 D
" d4 W% q. T2 Z6 W( c% V* @1963年是全球年疟疾病例的历史最低点，从3亿5千万下降到1亿例。就是在这个时候，人们观念上出现了一个巨大的转折。原先认为人类最大的危机是疾病，从这时起改为人口过多。灭蚊行动虽然延长了人的寿命，但并没有推动经济发展，反而导致严重的经济问题，疟疾少了并没有使得粮食产量增高到理想的程度，结果更多的人来抢夺本来就有限的资源，不死于疟疾的人们反而死于饥饿。当然并不是说还要继续让传染病成为控制人口的工具，而是因为控制疟疾骤然增加了很多人口，尤其在第三世界国家，同时经济发展没有跟上，产生了许多的社会问题。在控制传染病上，要防疫和经济发展齐头并进。

灭蚊这条消灭中间传播者的道路走不下去了，还有一条路，就是减少疟疾病人的数量，让蚊子吸不出疟原虫来。
/ ~6 }, Z- t! G

一丁七丈三

京虎子 发表于 2013-4-3 06:48
康熙得疟疾，是因为朝廷平三藩之乱，八旗兵深入南方疟疾疫区，回来的时间就把疟原虫也带回来了，先传给了 ...

  |1 N: K3 [5 {! D+ w1 Y- Y9 z! E+ g啧啧，虎子打得中医的脸贼拉拉地疼啊