本帖最后由 沉宝 于 2021-8-13 02:00 编辑 * h/ J8 M1 T+ P( i1 W$ u3 q, h# X0 E2 a. o" U1 J* a' j/ D |; N
首先说明一下，本篇至多算扔一块砖头，肯定有许多不严谨的地方，不能保证每处都言而有据。另外，文中难免夹杂一些个人观点，请大家抱着批判的态度阅读。5 Z$ m* k. C) ^$ Q
: P! c- }3 @1 ~& [6 I- _这几天，社长工作的地方爆了。比较震撼人心的是，有3位已经完成疫苗接种的也感染了新冠。这不仅仅让普通人大吃一惊，其实也超出了包括CDC在内的很多医学专家几个月前的预期。另一方面，截止到目前为止，各种疫苗（包括mRNA和国内的灭活疫苗），在防止重症，降低死亡率方面表现依然良好。面对着这种巨大的反差，本文试图给出一种可能的解释。 ( R5 p$ \3 @8 U' L- v0 \ 0 i# x9 y$ K. S. A首先，我们简要回顾一下疫苗的基础——人体获得性免疫。获得性免疫可粗略分为体液免疫和细胞免疫两种，大致过程如图所示：0 f3 M4 K; P& R' W : [& ^+ M- i J0 j
当有害物（细菌病毒等，从免疫学的角度叫抗原）第一次入侵人体时，会被非特异性免疫细胞吞噬及清除，其中一部分这样的吞噬细胞不仅仅分解抗原，而且还将分解的碎片（抗原肽）呈现出来，他们叫抗原呈现细胞（APC）。在辅助性T细胞的协助下，收到抗原肽复合体的B细胞增殖分化，形成浆细和记忆B细胞。浆细胞分泌与抗原专一结合的抗体，从而发挥其免疫效益。而记忆B细胞在第二次感染的时候可以快速产生浆细胞，从而大量生产抗体，应对与第一次相同的病原体。以上为体液免疫。细胞免疫与体液免疫类似，APC呈现抗原肽，激活细胞毒性T细胞，形成效应T细胞和记忆T细胞，效应T细胞干掉靶细胞（例如被感染的人体自身细胞），而记忆T细胞则在第二次感染时，快速生成效应T细胞，从而发挥其免疫效应。 : ^' z5 `' d4 l M- f0 f K3 ~! T3 Z9 c
疫苗的原理就是模拟第一次感染，刺激人体生产特异性的抗体（及效应T细胞），从而对抗真正的病原体的入侵。当然更理想的是能够产生足够的记忆B细胞和记忆T细胞，这样在相当长的时间内都可以通过强烈的二次免疫反应达到保护人体的目的。这个原理已经有很多成功的案例，我们彻底根除了天花，也在很大程度上控制了乙肝（考虑到过去中国数目巨大的乙肝患病人群）。所以当新冠刚刚出现的时候，从科学家到政要都信心拉满，许多西方国家更是押上全部的赌注。现在看来形势很不乐观，以中国无与伦比的强大的社会动员和组织能力，尚且各地警铃不断，其他国家基本上听天由命。究其原因，最主要的无疑是新冠高度的变异性。这一点，和西方国家早期对内放任自流、对第三世界以邻为壑的态度有关，由此造就的庞大的新冠感染人群就像一个巨大的培养皿一样，早晚会培育出各方面都很强的超级变种（达尔文进化论，适者生存）。但是这似乎不能解释疫苗接种者在感染率与死亡率之间存在的反差。要讨论这个反差，我们先把人体这样划分一下：一部分是血液循环良好的深层组织；另一部分则是靠近体表的浅层组织及其周围的体外空间。比如说在鼻腔中有大量的皱褶，尽管这些皱褶位置很深，但从拓扑学连通性上考虑它还是连在空气一侧的，所以还属于体外。免疫系统在身体这两部分上的差异，也许是解开上述难题的一把钥匙。# K3 S" d7 J) }5 u$ T3 X. ^
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在讨论免疫时，抗体永远占C位。从生化的角度看，抗体都是免疫球蛋白（immunoglobulin，简称Ig）。通过这次新冠，有不少人至少知道了两种免疫球蛋白，即IgM和IgG。其实人体存在5种种型，分别是IgA、IgD、IgE、IgG以及IgM。当B细胞被激活后分泌抗体，首先产生的是IgM，随后转化生产IgG。而IgM则在清除病原体的过程中不断消费，在血液中的浓度迅速下降。研究表明，第一次感染新冠病毒时，IgM抗体大约需要5~7天产生，IgG抗体从10~15天时开始产生。第二次感染或者接种疫苗后，抗体生产的启动速度明显加快， IgG在血中的浓度也迅速超越第一次感染。 3 v4 Y% \7 X, _( Z/ u _5 w( f G. F3 z2 C! M+ ]1 B9 r
IgD的功能至今还尚不十分清楚，一般认为与免疫反应中的信号传导有关。 IgE可以刺激细胞释放组织胺，是过敏反应中的主力。 IgA分为血清型和分泌性两种：血清型IgA存在于血液中，具有某些IgM和IgG的免疫功能；分泌型IgA则存在于人体的各种分泌液中（眼泪、唾液、呼吸道分泌液等等），是身体局部粘膜抗感染免疫的主要抗体。作为分泌液的一种成分，分泌型IgA不仅可以阻挡病原体通过粘膜入侵人体，进入血液循环，而且对于在粘膜附近的空间（即上文提到的身体中的“体外”部份）的病原体也具有一定的杀伤作用。结合上一段对人体的划分小结一下，免疫有两个战场：①肌体的深层组织，它们因良好的血液循环而获得高度一致的环境，因此这里的免疫是全身性，在很多语境中也叫系统性免疫，主力IgG。②薄而娇嫩的粘膜表面及其周围的体外空间，免疫主力分泌型IgA。那么有人可能会问面积广大的皮肤表面呢？坚韧致密的皮肤本身就是最好的防护，正常情况下（没有伤口）很多病原体很透过皮肤直接进入人体，新冠病毒就是其中之一。所以洗手的理由，并不是病毒在手上有多么危险，而是在于防止手的乱摸乱碰把病原体转移到其它薄弱的部位。由此可见，当初CDC把洗手（而不是口罩）作为预防新冠的唯一重要手段有多么可笑。! F `* M+ } X( |* u
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回到正题，作为比较，我们先来看一下疫苗防治疾病的模范生——乙肝疫苗。我们知道乙肝的主要感染途径是血液，乙肝的重症（严重并发症）发生在肝脏，血供最丰富的地方。乙肝疫苗通过肌肉注射迅速进入血液，刺激人体产生针对乙肝病毒的抗体。根据这些信息，全身性免疫就就都覆盖了。那么新冠呢？很不幸，新冠通过疫苗抗疫，在手段与目的之间出现了分离。新冠疫苗也是通过肌肉注射进入血液，刺激人体产生抗体。对疫苗价效的评估，一般也是检测血中中和抗体滴度，就是说一切围绕全身性免疫进行。而新冠病毒却不同于乙肝病毒，它可以在呼吸道中迅速繁殖。极端地说，仅凭呼吸道粘膜脱落的活细胞和渗出的营养液，新冠病毒就有可能存活下去并繁殖出足够多的新病毒，然后再通过呼气或者打喷嚏传播给其他人。整个过程都处在IgG够不着的地方。只有新冠的重症才需要病毒进入血液（例如细胞因子风暴），也才进入全身性免疫的狙杀范围之内。这大概是为什么现在的新冠疫苗对预防重症和死亡依然比较有效的原因。1 Z4 |9 V0 R/ W4 c
0 J5 T, t% P. F' U8 J要想通过疫苗接种切断新冠传播，达到摘除口罩自由的目的，必须让机体分泌出足够多的IgA，直接击杀盘踞在呼吸道中的新冠病毒才行。有人可能会问，难道现有疫苗不能诱导产生IgA吗？当然没有那么绝对。粘膜局部免疫系统与全身性免疫系统既相互关联又有一定的独立性。粘膜局部免疫系统的物质基础是粘膜相关淋巴组织（mucosa-associated lymphoid tissue，简称MALT），主要由粘膜固有层组织中、以及上皮细胞下方散在的淋巴小结构成。MALT可以依据其所处身体部位的不同再细分， 与新冠相关的主要有支气管淋巴组织（bronchus-associated lymphoid tissue，BALT）、鼻淋巴组织（nosal-associated lymphoid tissue，NALT） 和咽喉淋巴组织（larynx-associated lymphoid tissue，LALT）。与全身性免疫不同，粘膜局部免疫中的抗原呈现是由粘膜树突状细胞和微褶皱细胞（M细胞）来完成的，它们把信号传递给MALT中的B细胞和T细胞，从而完成局部特异性免疫应答。信号也可能同时传递给全身性免疫系统，最终得到全身获得性免疫。反过来，针对全身性免疫的疫苗，也可能刺激黏膜局部免疫系统产生免疫反应。 ( }- Z* {: B. \9 D1 k % W/ S' g0 O2 j+ a) e; N* H0 S( M9 U但这种跨界的事，效率往往打折扣。举例来说，迄今为止透过粘膜局部免疫系统获得全身性免疫，成功的疫苗只有一个，即脊髓灰质炎口服疫苗（口腔黏膜途径）。对于新冠，有人研究过辉瑞疫苗诱导的IgG和IgA的水平，结果发现IgA比IgG要低很多，而且随着时间的推移， IgA的衰减速度也明显快于IgG。尽管如此，目前主力新冠疫苗的研发和评估依然是以全身性免疫为基础展开的。这是因为开发疫苗是个非常复杂的过程，免疫诱导途径、疫苗载体、佐剂、剂量与耐受问题等等，都需要大量的先期研究与积累。在新冠突至，急需疫苗的时刻，选择相对成熟得多的全身性免疫模型作为疫苗的出发点自然是一种合理的考虑。但这并不是说由此而排斥黏膜免疫疫苗的研制，事实上包括陈薇将军在内的很多科研人员都在为此而努力。如果有人以为鼻吸式疫苗只是给那些害怕打针的人提供一个接种的选择，那就未免有些图样图森破了。另外，粘膜疫苗也存在与全身性免疫疫苗联合使用的可能性。有人做过研究，肌肉注射乙肝病毒表面抗原(HBsAg)只能诱导血液中抗原特异性IgG抗体反应和细胞毒性T淋巴细胞反应，而不能诱导黏膜特异性IgA的产生，但经鼻加强免疫后，不仅能明显提高血中抗原特异性IgG抗体反应和细胞毒性T淋巴细胞反应，而且诱导了黏膜特异性IgA的产生。反之，先用鼻内免疫进行第一次免疫，再用肌肉注射进行加强免疫，也诱导小鼠体内产生了全身性免疫应答并加强了黏膜免疫反应。由此认为对新冠病毒也有类似的效应，因该是一个合理的推断。 @& ~- d2 B9 c% }$ T0 y7 m
就疫苗副作用说个个人感受吧。3 S6 P! Q, U7 D: v1 S$ a) ^
我在美国打了第二针辉瑞疫苗之后，感到异常疲惫，心慌，赶紧回家躺了一天半才缓过来。 6 X. l) O! i& S" G' e& i6 ^$ ?4 x 6 @7 t, H: F& V C) J我父母在中国混打了两针灭活疫苗，第一针科兴，第二针国药，他们反馈说没有任何显著副作用。 }, x" Y* h: J7 C k7 C
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如果中国的疫苗的副作用跟辉瑞疫苗一样大，会吓退相当多的人，也就达不到现在中国超过18亿剂次的接种量。, n: A9 M L/ n
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即便如此，在国内的网上抱怨疫苗副作用大的人也比比皆是。
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我家三个打辉瑞的，一个除了胳膊酸痛没别的事，第二针后比较疲惫；一个第二针发高烧躺了一天；我是胳膊疼得不能动，第二针后低烧一天。认识的朋友超过50%会在第二针后有低烧或高烧，所以有人提前吃泰诺预防。严重到去看医生的听说过两个，一个是个朋友的邻居的女儿，有心肌炎征兆；一个老公的同事，具体情况不知道，只知道三天没法工作。* M3 D$ T6 x( P
打AZ的普遍都有很强的反应，还挺吓人的。认识的人都避免打AZ
雷达卡
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发表于 2021-8-13 02:06:03
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