1931年“九一八事变”发生后,他在燕京大学发表演讲,支持政府划锦州为“中立区”的政策,遭到燕大师生通电反对。1932年春,他和胡适等创办了政治性刊物《独立评论》,成为核心人物,在对日主张方面,他赞同丁文江的倡议,仿照列宁在十月革命之后为了保住年轻的苏维埃政权而签订《布列斯特和约》,主张“为了对日和平不惜任何代价”,也附和胡适提出的“和比战难”的观点,自称是“对战争的狂热者从事一场艰苦的作战”。他认为“对日作战将遭失败,现代化的战争需要长期准备,然后全国总动员”,甚至在《独立评论》撰文批评“停止内战,一致抗日”的政治主张。他对于时局和中国对日关系的一系列主张,很快引起中国最高当局的注意。
1933年夏,蒋介石在庐山牯岭约见蒋廷黻,他提出“正确结合政策和武力的理论”,建议先建立一个真正核心地区,然后分阶段进行,将来利用抗日战争达到统一中国。同年秋,时任行政院长兼外交部长的汪精卫亦在南京约见蒋廷黻,征求其对日方针的意见,蒋氏明确反对使用公民投票的方式决定对日和战问题。翌年初,蒋介石再次约见蒋廷黻,他建议在“剿共”战争中解决农民土地问题,并称此为对付共产主义的“釜底抽薪之法”。
出任驻苏大使
1934年8月,蒋廷黻赴苏联和欧洲收集中国外交史资料,蒋介石要求他利用此行试探中苏合作的可能性,并通过外交途径说明蒋廷黻是他的私人代表。10月16日, 蒋廷黻会见苏联副外交人民委员斯托莫亚科夫,斯氏着重表示,“对蒋介石,我们把他当成与我们友好国家的领导人一样尊敬”,“我们真诚希望发展和巩固两国关系”。蒋廷黻致电蒋介石报告:“中苏利害相同,友谊亟宜培养,互信极宜树立,如此则我外交可添一路线,世界对等阵线可望维持。”蒋介石复电甚表嘉许。
1935年冬,蒋廷黻被任命为行政院政务处长,走上从政道路。其时,行政院对与日本和战问题展开争论,他主张“光荣的和平”,并提出一项修建铁路、发展工业、改良农业的发展计划,以为国力增强之后方可言战,受到实业界的激烈反对,计划流产。次年10月,复被任命为驻苏联大使。政府高层希望蒋氏设法使苏联与中国并肩作战,抵抗日本侵略。然而,蒋廷黻却未能在任内将中苏关系大力向前推进。客观原因是中苏间围绕着新疆问题、外蒙古问题、出售中东铁路问题等,矛盾不断,发展双边关系的条件尚不成熟。主观原因是蒋氏力主“中国与几个国家(包括苏联)结盟的机会比中苏单独联盟的可能性大”,对苏联态度的评估与政府期待不符。加上西安事变发生后,他在未得到外交部指令情况下,根据行政院副院长孔祥熙密电,向苏联外交部提出抗议,指责西安事变是“苏联指使”,引起苏方强烈抗议,并导致苏方对蒋氏的冷遇。抗日战争爆发后,蒋廷黻坚持“除非日本先对苏联下手,苏方不会对日作战”的判断,亦与国民政府争取苏联加入对日战争的外交决策不符,蒋氏任职仅年余即奉调回国。使苏期间,经过他的努力和交涉,赴苏已十多年的蒋介石之子蒋经国顺利回国,从而使蒋廷黻与小蒋建立了密切的关系。
归国后,蒋廷黻继续担任行政院政务处长,并一度兼代行政院秘书长及行政院发言人。他的主要政务活动集中在内政方面,但也参与若干外交方面的活动。
1943年11月,蒋廷黻赴美国出席联合国善后救济会议,后任中国驻联合国救济总署(“联总”)代表,其工作转向中国的联合国以及国际组织外交。
1944年7月,他出席联合国金融货币会议,参与国际货币基金和国际建设开发银行的创建。1945年初,担任行政院善后救济总署(“行总”)署长。在分配
联合国救济物资时,不顾国民党方面反对,力主国民党统治区与共产党占领区一视同仁进行分配。11月14日,与“联总”驻华代表签署《中华民国国民政府与
“联总”基本协定》。1946年,他利用救援物资和设备,在邵阳市设立乡村工业示范处,兴办了机械、铸造、制革、农药、硫酸、水泥、粮油加工、肥料、自来
水等小型工厂,为邵阳现代工业之始。在邵阳东乡宋家塘设立“华中农业技术推广站”,开邵阳农业生产新技术和农业机械耕作之先河。1946年10月,转任联
合国远东经济委员会代表。1947年4月,当选中央研究院人文组院士。6月,担任联合国在上海和马尼拉举行的远东经济委员会第一届会议主席。11月,担任
中国常驻联合国首席代表兼联合国安理会中国首席代表。
1947年12月,任中国驻联合国安全理事会常任代表。此后从事职业外交生涯,长达15年。
新中国成立后,蒋廷黻继续担任台北当局驻联合国首席“代表”,时间长达14年之久。1949年底,苏联驻联合国代表提出《中国代表权应由中华人民共和国中央人民政府新指派的代表任之》草案,他串联西方国家代表极力阻挠这一草案在联合国大会上付诸讨论。曾在联合国第四、五、六届大会上多次提出所谓“控苏案”,指斥苏联是共产主义与帝国主义掺和起来的共产帝国主义。因此,倍受西方赏识。其间,他发生婚外恋,原妻不断去联合国干扰其公务活动,使他无法再在联合国任职。1962年,他转任台北当局驻美“大使”。1965年5月退休,暂居纽约。应哥伦比亚大学之邀,口述其回忆录,计划结束该项工作后,返台中央研究院,重拾中国近代史研究。惜口述回忆录仅完成2/3,即于当年10月病逝。