到底是病毒狡猾还是检测试剂不成熟?
观察网报道 (https://www.guancha.cn/politics/2020_02_08_535180.shtml), 2月5日王辰院士说核酸阳性率对已感染的病人只有30%至50%，也就是说，核酸检测三次最好的情况下真正的病人还有12.5%的概率不能被确认，最差的情况有34.4%的概率不能被确认。核酸检测技术在FDA的框架下是医疗器械。作为医疗器械工程师, 根据现有的信息，从技术上讨论一下。
1，从应急的角度出发，中国药监局特事特办，超级快速审批的做法没有任何问题。各大药监机构都有类似机制。
2，从设计(design)，实现(implementation)，验证(verification and validation)，实验室规模转生产规模(design transfer)这几个步骤的方面考虑，现有的检测试剂肯定无法在短期内完成相关标准和法规必须的所有的测试。比如说包装验证(packaging validation)和保质期验证(shelf life validation)，都是需要时间沉淀的，不是加班加点就能做完的。比较合理的做法是先完成审批，再补充验证数据。在这个问题上个人完全无法同意国家药监局器械注册司稽查专员的说法(https://www.guancha.cn/politics/2020_02_08_535165.shtml)。
3，从设计的角度，核酸检测是一个二分问题。样品可能有病毒(正, positive)也可能没病毒(负, negative)。测试结果可能为真(true)也可能为假(false)。从受试者工作特征曲线 (ROC curve) 的角度来说，0.3-0.5的真正 (true positive) 实在是惨不忍睹。所以完全可以理解为什么一线要求用CT的结果代替核酸检测。从有效性上说，目前的核酸检测试剂是比较失败的，无法满足大规模疫情的检测需求。核酸检测相关设计制造单位早该征求一线临床的意见，及时调整。
4，医疗器械设计的大原则是安全和有效。通常安全永远是第一位的，有效则是并列第一位。对于体外诊断器械最大的不安全就是把正常人诊断成病人，即假阳性。相对而言对假阴性的容忍力度较大，因为这是有效性的问题。从设计的角度出发，在没有时间完成扎实的设计验证的情况下，适当降低有效性来确保安全是正确的选择。然而，医疗器械另一个重要环节是标签(labeling)。这些核酸检测试剂应当在使用说明书(IFU)中明确说明设计指标及现有测试结果，不至于误导使用者。
4，报道 (https://www.guancha.cn/politics/2020_02_08_535180.shtml) 中说“多位专家解释，试剂盒检测结果不仅与试剂盒质量有关，还与新冠病毒自身的特点、采样部位、采样量、运输和储存环节，以及实验室检测条件和人员操作有关，由多种原因构成，非常复杂。”。不知道这些专家是什么行业的，反正肯定没做过医疗器械，因为这些都是医疗器械设计开发中需要考虑的因素，也就是说，这些因素都是试剂盒质量的组成部分。
本帖最后由 qyangroo 于 2020-2-9 02:15 编辑
我看到的报道，新冠病毒更易跟下呼吸道黏膜里的细胞蛋白结合，先在下呼吸道复制、感染，然后会曼延到上呼吸道，所以有些早期病例上呼吸道采集的咽拭子确实没有病毒，是真阴性，所以核酸试剂检测不出来。肺泡冲洗液有病毒但对病人肺部有损伤。肺部CT的扫描结果更准确，但速度慢，仪器不够。 虽然国内CDC的核酸试剂盒只有两个靶位，但取样部位和方法问题更大，下呼吸道的病，在上呼吸道取样，也是醉了。。。
美国CDD的核酸试剂盒有三个靶位，上下呼吸道都取样。
隧道 发表于 2020-2-9 03:03
虽然国内CDC的核酸试剂盒只有两个靶位，但取样部位和方法问题更大，下呼吸道的病，在上呼吸道取样，也是醉 ...
外行不懂就问， 下呼吸道怎么取样？ Type 2 error, false negative 太高。这在平常根本不会审批。不过现在是非常时间，只有硬着头皮用了。
为了减少Type 2 error, 提高 sample size，就是要多测几次 洗心 发表于 2020-2-8 14:42
外行不懂就问， 下呼吸道怎么取样？
支气管冲洗 / 全肺灌洗。。。 qyangroo 发表于 2020-2-9 01:46
我看到的报道，新冠病毒更易跟下呼吸道黏膜里的细胞蛋白结合，先在下呼吸道复制、感染，然后会曼延到上呼吸 ...
从医疗器械开发的角度，这个问题其实是器械的适用症(intended use)以及上市后监督(post market surveillance)的问题，所以板子还是要打到器械制造商和监管部门头上。器械制造商有义务跟踪产品的应用效果，及时总结披露使用中出现的安全与有效性的问题。目前情况下，特事特办批准是没有问题的，但药监局应该负起责任，及时披露使用中的局限性，要求厂家完善设计和测试，同时如果发现器械确实没有合理的有效性应当召回。
我个人观点，从王院士的描述看，核酸测试的灵敏度是个大问题，当然不能排除测试方法本身不适用。但是从医疗器械的角度无论如何都是质量问题。 togo 发表于 2020-2-9 05:05
Type 2 error, false negative 太高。这在平常根本不会审批。不过现在是非常时间，只有硬着头皮用了。
为了 ...
个人最不能容忍的是国家药监局器械注册司稽查专员江德元的那番话：“国家药品监管局已经批准的产品所采用的检测方法都是目前诊疗方案当中明确的检测方法，已经批准的产品都有相应的临床使用实践，企业按照要求完成了产品的注册检验，质量管理体系核查，提交了临床评价资料和相应的研究资料，经过严格的审评程序，相关资料表明，产品性能能够达到技术要求的规定，企业的质量体系符合要求，产品安全性、有效性和质量可控性可以得到保障。”
这个器械针对的是一种新病毒，也就是新的适用症(Intended Use)。迄今为止这种疾病的病程还不完全清楚，各个阶段中患者哪个部位有没有病毒表现也不能确定。药监局怎么敢把话说得这么满？尤其是说话的是负责稽查的，技术人员，也是药监局的最后一道防线。这样的技术水平，损害的是中国药监局的信誉。 MacArthur 发表于 2020-2-9 05:06
支气管冲洗 / 全肺灌洗。。。
这个是不是需要工作量更大？
我看有关金银潭医院的报道， 从最早几个病人身上取样，鉴定出病毒都是这样操作的。 后来试剂盒不用下呼吸道取样是不是考虑到工作量太大？ 我正在帮助德国某PCR试剂厂商寻找中国合作伙伴。现在的情况一言难尽。技术上我不是专家就不谈了。生产原材料规格不统一，医院操作人员培训不够仓促上岗等等都是亟待解决的问题。 qyangroo 发表于 2020-2-9 01:46
我看到的报道，新冠病毒更易跟下呼吸道黏膜里的细胞蛋白结合，先在下呼吸道复制、感染，然后会曼延到上呼吸 ...
从报道上来看，农村医院配备CT可能够呛，但区县级医院大部分应该没问题，所以现在希望CT+检测核酸联合，核酸为阳确诊，核酸阴、CT阳为疑似、双阴Pass。 本帖最后由 南京老萝卜 于 2020-2-9 21:30 编辑
MacArthur 发表于 2020-2-9 05:06
支气管冲洗 / 全肺灌洗。。。
不懂就问：
全肺灌洗，患者很难受吗？过程复杂，折腾半天，还是稍微操作一下15分钟就行了？
另外，字面上看，全肺了，这灌出来的sample都混一块儿，如何区分上呼吸道和下呼吸道？ 洗心 发表于 2020-2-9 05:45
这个是不是需要工作量更大？
我看有关金银潭医院的报道， 从最早几个病人身上取样，鉴定出病毒都是这样 ...
那肯定的，在咽喉处用棉签拭擦一下就几秒钟。。。 洗心 发表于 2020-2-9 03:42
外行不懂就问， 下呼吸道怎么取样？
不是学医的，现学现卖。虽然麻烦很多，但这种传染病，漏了一个麻烦更多。
查了一下2017年《临床微生物标本规范化采集和送检中国专家共识》，明确讲了咽拭子仅用于诊断上呼吸道感染，下呼吸道感染首选支气管镜、肺泡灌洗液，其次痰液。虽然讲的是细菌培养（核酸检测应该还未成为必备手段），但是核酸检测原则上同理。 隧道 发表于 2020-2-10 00:05
不是学医的，现学现卖。虽然麻烦很多，但这种传染病，漏了一个麻烦更多。
...
又搜了下：根据《新型冠状病毒实验室检测技术指南》，对检测标本采集，标本的种类里有上呼吸道标本（咽拭子、鼻拭子、鼻咽抽取物），下呼吸道标本（深咳痰液、呼吸道抽取物、支气管灌洗液、肺泡灌洗液、肺组织活检标本），血液标本，血清标本，后来又增加了粪便、肛拭子。
受病毒自身特性及其导致的患者病程影响
参考王辰院士的解释，我们现在还不清楚这个病毒的病程，这些需要临床医生大规模的数据总结，才能找到规律；而且，有了规律，也可能不同患者情况也有所不同。
患者感染病毒后，病毒根据病程在身体里的情况如何（上呼吸道、下呼吸道、粪便、血液，我还看到有人提是否检测精液里有无病毒），量是多少，和症状有什么关联，到现在为止，我没看到这方面的报道和论文。如果已经有了，有人看到麻烦发给我，我要赶紧学习。
南京老萝卜 发表于 2020-2-9 07:26
不懂就问：
全肺灌洗，患者很难受吗？过程复杂，折腾半天，还是稍微操作一下15分钟就行了？
估计并不需要区别，哪里有都作为阳性处理？
不过洗肺大动干戈，据说对肺的损伤也不小。没事去折腾这一下，劳民伤财不说，弄出点病来都是可能的。 本帖最后由 隧道 于 2020-2-10 08:07 编辑
qyangroo 发表于 2020-2-10 02:07
又搜了下：
首先指南没说必须采集下呼吸道标本，标本种类的关系很暧昧，搞不清是“和”还是“或”。
其次实际执行的时候就更不好说了。
各个路口，社区门口，单位门口测体温，管理登记的人，虽然戴着口罩，穿着防护服，但都非常不规范。
多亏基本上控制住了，不然这些人肯定被感染，然后就是超级传染源了，轻松团灭自己负责的区域。
除了交通管制的隔离，其他工作基本上就是摆设。
晨枫 发表于 2020-2-10 02:51
估计并不需要区别，哪里有都作为阳性处理？
不过洗肺大动干戈，据说对肺的损伤也不小。没事去折腾这一下 ...
就是，人一刻都离不开呼吸，感觉洗肺是个大动作，游泳时呛口水都难受得很。据统计死亡的病人多数是有基础病的老年人，折腾不起。看来这种检查下呼吸道的方法虽然原理很好，但很难实施。 钟南山团队新出论文，CT结果也不完全准确了
一些感染患者中却存在正常的放射学表现，仅靠CT确诊新冠病毒感染准确率为76.4%；
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